生物制品的研究历史可以追溯到11世纪,那时我国民间医生应用良性天花痘痂预防天花,从而创立了种痘术。尽管当时尚未有免疫学这门科学,但却最早印证了生物制品学与免疫学之间的天然联系。现代生物制品学的每个进展都是在免疫学等相关学科和技术进步下取得的。在经典免疫学理论的指导下,我国创制了大量安全有效的传统疫苗,以其为主要工具,并结合其他综合防制措施,使得一些极具危害性的动物传染病得到有效控制或消灭,如猪瘟、牛瘟、牛肺疫等。
近20年来,现代生物技术发展连续取得新突破,成为推动兽医生物制品发展的最大动力。一批基于现代生物技术的新型疫苗、治疗药物、诊断试剂研制成功,极大丰富了兽医生物制品的内涵,改变了兽医生物制品的面貌。
通常认为现代生物技术主要包括基因工程、细胞工程、发酵工程和分离纯化工程四个部分。
基因工程是现代生物技术的核心。基因工程技术是指在体外操作基因,通过无性繁殖和基因表达获得所需核酸、蛋白质或生物新品种的技术,其主要内容就是目的基因在微生物、动植物细胞中的表达。根据蛋白质结构和功能的关系对基因进行定点突变等使得表达的蛋白具有新的结构和功能,甚至通过化学合成方法创造新的基因和新的蛋白,这一技术称为第二代基因工程或蛋白工程技术。基因组学、功能基因组学和蛋白质组学的不断发展,将把基因工程技术不断推向新阶段。我国农业农村部已经审批的兽医生物制品中,基因工程疫苗已不在少数,包括基因缺失活疫苗和灭活疫苗、基因工程亚单位疫苗、载体活疫苗,有些核酸疫苗正在研究和审批中。上述几种类型的基因工程疫苗,与遗传重配疫苗(主要为高致病性禽流感H5亚型重组灭活疫苗)、合成肽疫苗(主要为口蹄疫合成肽疫苗)、抗独特型抗体疫苗一起,构成了我国现有兽医生物技术疫苗(或称兽医高技术疫苗)的主体。
细胞工程技术在兽医生物制品学上的应用目前主要是指单克隆抗体技术。将单克隆抗体技术用于兽医诊断试剂研究以提高诊断方法的特异性已经非常普遍,用作治疗药物的单克隆抗体也已获得批准。
发酵工程也称为微生物工程,包括微生物的遗传育种、生理代谢、发酵动力学、生物反应器和传感器、连续培养、固定化培养、发酵培养的自动控制等。近几年来,大规模、高密度细胞悬浮培养技术已成为发酵工程的主要内容,并将成为今后一段时期内我国兽医生物制品生产水平提升的最重要突破点。
分离纯化工程技术是决定兽医疫苗等制品纯度、效力、质量安全水平的关键技术,同时也决定着产品生产成本。分离纯化工程技术的发展不仅取决于物理化学技术的发展水平,更取决于其与其他现代生物技术的结合度,如需针对特定培养工艺、特定抗原结构和特性开发出具有实用价值的分离纯化新工艺新技术。
在现代生物技术大发展的推动下,我国兽医生物制品的研究在近20年内呈现出一些新特点和新趋势。
一是我国兽医生物制品研发活动日趋活跃,新制品面世速度不断加快。截至2015年底,我国农业部审批的607个兽医生物制品中,最近20年(1996-2015年)中审批的占67%,最近10年(2006-2015年)中审批的占49%。
二是病毒类疫苗研究成为重点。在已获审批的146个活疫苗中,病毒活疫苗占71%(103个)261个灭活疫苗中,病毒灭活疫苗占70%(180个)。
三是传统疫苗向联苗和多价苗发展。由于动物的饲养期缩短,疫病种类增多,生产工艺的进步,联苗和多价苗的生产需求,以及满足需求的能力均在不断提高,这些疫苗已成为我国兽医疫苗的主体。这一现象在禽用疫苗中表现尤为突出。
四是现代生物技术在兽医生物制品研究中应用越来越广泛。在兽医疫苗研究中使用淋巴细胞杂交瘤技术、基因缺失技术、转基因技术、人工合成多肽技术已经越发普遍,基于聚合酶链反应(PCR)技术和淋巴细胞杂交瘤技术的诊断试剂也已被人们广为接受。截至2015年,采用基因工程技术构建的菌毒株制备的病毒类活疫苗或灭活疫苗已达24个、细菌类活疫苗或灭活疫苗4个,这些产品绝大部分是在2000年后获批的。到目前为止,已经批准用于商业化生产的亚单位疫苗有9个,合成肽疫苗有4个。新的概念疫苗——抗独特型疫苗亦已获得审批。我国已经成为全世界现代兽医疫苗研发和生产技术应用的主战场。
五是兽医生物制品多样性趋势明显,兽医疫苗、诊断试剂以外的兽医生物制品,如用于疫病治疗的抗血清或抗体制品、既可用于动物疫病预防又可用于治疗的微生态制剂、用于提高动物免疫力的干扰素、转移因子等均已商品化。